Goldenhar綜合征是一種罕見(jiàn)的先天性疾病，影響胎兒早期發(fā)育。這種綜合征包括不同嚴(yán)重程度的畸形，影響面部的不同部位。其原因和傳播方式仍然知之甚少。

(相關(guān)資料圖)

由日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)和中國(guó)北京航空航天大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)國(guó)際合作發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)耳朵發(fā)育的FOXI3基因的致病變異會(huì)導(dǎo)致這種發(fā)育障礙的一種形式?？茖W(xué)家們還能夠確定當(dāng)涉及這種特定基因時(shí)疾病的傳播方式。這些結(jié)果已發(fā)表在Nature Communications上。

1952年由眼科醫(yī)生Maurice Goldenhar(1924-2001)在日內(nèi)瓦大學(xué)(UNIGE)首次描述Goldenhar綜合征或眼耳椎發(fā)育不良是一種罕見(jiàn)的先天性疾病，伴有面部不對(duì)稱，聽(tīng)覺(jué)和眼系統(tǒng)畸形以及脊柱異常，有時(shí)與智力遲鈍有關(guān)。它的表達(dá)和嚴(yán)重程度因人而異，被認(rèn)為影響大約 3，500 至 5，600 名新生兒中的一人。

這種綜合征是由胎兒發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)的突變引起的。這些突變是自發(fā)發(fā)生的還是遺傳形式的疾病?傳播方式和所涉及的分子機(jī)制仍然知之甚少。最近由中國(guó)UNIGE和北京航空航天大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)國(guó)際研究工作為了解該疾病提供了新的要素?？茖W(xué)家們已經(jīng)確定了一種基因 - FOXI3 - 其致病變異與一種形式的疾病有關(guān)。

構(gòu)建耳朵的基因

“FOXI3對(duì)耳朵的發(fā)育至關(guān)重要。它是一種結(jié)構(gòu)基因：它產(chǎn)生一種充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)。換句話說(shuō)，它控制其他基因的表達(dá)以開(kāi)始耳朵的構(gòu)建，“UNIGE醫(yī)學(xué)院名譽(yù)教授，該研究的共同最后作者Stylianos Antonarakis解釋說(shuō)。

為了確定FOXI3的作用，科學(xué)家們使用了一個(gè)高度血緣的巴基斯坦家庭的遺傳圖譜，該家庭參與了更大的罕見(jiàn)疾病研究項(xiàng)目。在這個(gè)家庭中，兩個(gè)兄弟患有這種綜合癥，但他們的父母沒(méi)有，其他四個(gè)兄弟姐妹也沒(méi)有。兩名患者在FOXI3基因的兩個(gè)拷貝中都有致病突變，而該家族的其他幾個(gè)成員沒(méi)有Goldenhar綜合征，僅在該基因的一個(gè)拷貝中發(fā)生突變。

“第一次分析使我們能夠確認(rèn)FOXI3基因的兩個(gè)拷貝中的致病突變，每個(gè)拷貝都遺傳自父母，對(duì)于某種形式的疾病發(fā)展是必要的，”Stylianos Antonarakis解釋說(shuō)。這稱為常染色體隱性遺傳。

導(dǎo)致一種形式的疾病

為了確定FOXI3中的致病變異及其常染色體隱性遺傳是否系統(tǒng)地參與其中，研究人員還分析了歐洲和中國(guó)670名無(wú)關(guān)患者的遺傳圖譜。

“在3名患者中發(fā)現(xiàn)了FOXI3基因的<>個(gè)致病變異。因此，F(xiàn)OXI<>只是可能導(dǎo)致這種疾病的基因之一，正是在我們巴基斯坦患者中觀察到的特定形式，“北京航空航天大學(xué)研究員Ke Mao解釋說(shuō)，他是該研究的共同第一作者，與UNIGE醫(yī)學(xué)院遺傳醫(yī)學(xué)與發(fā)展系高級(jí)研究員Christelle Borel和Muhammad Ansar共同撰寫(xiě)， 同一部門的高級(jí)研究和教學(xué)助理，Jules-Gonin眼科醫(yī)院眼科遺傳學(xué)研究小組的負(fù)責(zé)人。

另一個(gè)讓研究人員感到困惑的發(fā)現(xiàn)是，在許多其他情況下，遺傳模式似乎是常染色體顯性遺傳的。在這種情況下，基因的兩個(gè)拷貝中只有一個(gè)需要攜帶突變才能發(fā)生疾病。通過(guò)仔細(xì)研究FOXI3基因周圍的基因組，科學(xué)家們已經(jīng)解開(kāi)了這個(gè)謎團(tuán)。FOXI3基因的一個(gè)拷貝有一個(gè)功能性的、頻繁的但特異性的變異，與FOXI3基因的另一個(gè)拷貝的嚴(yán)重突變相結(jié)合，也會(huì)導(dǎo)致這種疾病。

“我們還創(chuàng)建了具有FOXI3基因突變的小鼠模型，以驗(yàn)證在人類家庭中獲得的結(jié)果。這些小鼠表現(xiàn)出與人類特征相當(dāng)?shù)拿娌炕?，“該研究的共同主要作者，北京航空航天大學(xué)的Yong-BIAO Zhang教授補(bǔ)充道。

這些結(jié)果為理解這種綜合征提供了關(guān)鍵要素，并將部分解釋該疾病的廣泛異質(zhì)性。它們還為研究可能與疾病有關(guān)的其他基因鋪平了道路，但也為面部某些部位的健康發(fā)育鋪平了道路，這些基因的機(jī)制仍然知之甚少。

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