紅細(xì)胞數(shù)量多、無細(xì)胞核，沒有遺傳物質(zhì)，加載藥物后不會(huì)出現(xiàn)畸變，在體內(nèi)“長跑”4個(gè)月后還會(huì)在肝脾中被清除，從而在罕見病和癌癥治療中表現(xiàn)出巨大潛力。

日前，美國某生物科技公司宣布，公司將開展紅細(xì)胞療法治療癌癥和自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)，并再次吸納近1億美元的融資。該公司曾于2018年憑借紅細(xì)胞治療技術(shù)融資數(shù)億美元，當(dāng)時(shí)啟動(dòng)開展的是利用該技術(shù)治療罕見病的臨床試驗(yàn)。

近兩年，紅細(xì)胞治療技術(shù)脫穎而出，屢屢成為融資領(lǐng)域的新貴。圍繞紅細(xì)胞治療技術(shù)的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)、研究現(xiàn)狀以及未來的產(chǎn)業(yè)前景等，科技日?qǐng)?bào)記者采訪了相關(guān)專家。

無核不突變，是理想的載藥工具

兩面凹陷的圓盤，就像一顆顆紅色軟糖——這是人們看到紅細(xì)胞顯微圖像后對(duì)它的直觀印象。

紅細(xì)胞數(shù)量約占人類機(jī)體細(xì)胞總量的25%，主要功能是運(yùn)輸氧氣和二氧化碳，人體里每秒會(huì)產(chǎn)生200萬—300萬個(gè)新的紅細(xì)胞。由于紅細(xì)胞沒有細(xì)胞核，無法進(jìn)行復(fù)制，一旦產(chǎn)生，會(huì)在人體內(nèi)存活120天左右后死亡。

據(jù)了解，細(xì)胞治療技術(shù)是指利用具有特定功能的細(xì)胞，采用生物工程方法提取并通過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)組織器官再生和機(jī)體康復(fù)等治療功效，從而達(dá)到治療疾病的目的，是當(dāng)前生命科學(xué)領(lǐng)域頗具潛力的疾病治療手段之一。

“作為細(xì)胞治療技術(shù)的一個(gè)分支，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T療法)近年來在治療血液腫瘤方面發(fā)展迅速。”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任吳華香在接受采訪時(shí)表示，這一療法是將病人自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和改造，裝備上特殊分子，使它們能識(shí)別并攻擊特定的癌細(xì)胞。“紅細(xì)胞治療也是細(xì)胞治療技術(shù)的一個(gè)分支。”

“紅細(xì)胞數(shù)量多、無細(xì)胞核，沒有遺傳物質(zhì)，即不會(huì)遺傳突變，加載藥物后不會(huì)出現(xiàn)畸變，在體內(nèi)‘長跑’4個(gè)月后就會(huì)在肝脾中被清除。”吳華香表示，CAR-T療法治療癌癥的方式猶如追蹤導(dǎo)彈，將T細(xì)胞集中起來迅猛打擊癌細(xì)胞，而紅細(xì)胞治療技術(shù)卻相對(duì)溫和，有著“循序漸進(jìn)”的特點(diǎn)。

浙江大學(xué)流體工程研究所李學(xué)進(jìn)研究員介紹說，由于紅細(xì)胞是機(jī)體自身的組成部分，具有其他藥物載體無法比擬的生物相容性，同時(shí)，用患者自身紅細(xì)胞制備藥物載體能使機(jī)體免疫排斥反應(yīng)降至最低。紅細(xì)胞作為藥物載體有獨(dú)特的優(yōu)越性，有望成為多種抗腫瘤藥物、抗病毒藥物、代謝酶及疫苗等的潛在載體。

已探索多年，臨床研究開始發(fā)力

“早在上世紀(jì)70年代，就有學(xué)者提出把紅細(xì)胞作為一種藥物載體的設(shè)想，當(dāng)時(shí)由于技術(shù)條件的限制，未能實(shí)現(xiàn)最后的臨床應(yīng)用。”西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高曉飛博士告訴記者，過去40多年來，紅細(xì)胞已經(jīng)被探索用于許多藥物的遞送，從體外模型、小動(dòng)物模型、靈長類動(dòng)物模型以及人體臨床等研究中得到了驗(yàn)證。

記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞被探索用于藥物遞送的研究，經(jīng)過數(shù)十年發(fā)展積淀，已形成了將分離后的紅細(xì)胞膜包被在載藥納米顆粒外層、構(gòu)建仿生納米載藥系統(tǒng)、利用紅細(xì)胞制備細(xì)胞外囊泡包載藥物、利用完整的紅細(xì)胞直接負(fù)載藥物等幾類主要方向。然而實(shí)際應(yīng)用情況不甚理想，直至近年來一批國內(nèi)外生物科技公司憑借紅細(xì)胞技術(shù)異軍突起后，才迎來發(fā)展的小高峰。

據(jù)了解，完整的紅細(xì)胞直接負(fù)載藥物可分為內(nèi)部包封和外部連接兩個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，兩者分別有增加紅細(xì)胞的脆弱程度、影響紅細(xì)胞與巨噬細(xì)胞相互作用的副作用，均會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，減少負(fù)載藥物的作用時(shí)間。

值得欣喜的是，隨著干細(xì)胞、基因編輯等技術(shù)愈發(fā)成熟，以干細(xì)胞作為來源的工程化紅細(xì)胞技術(shù)加快發(fā)展。現(xiàn)有的紅細(xì)胞治療平臺(tái)，已實(shí)現(xiàn)從人體抽血并提取其中的造血干細(xì)胞予以改造，加載藥物后，再將其培養(yǎng)成紅細(xì)胞輸入體內(nèi)，開展有針對(duì)性的治療工作。

“國內(nèi)外對(duì)紅細(xì)胞治療技術(shù)的研究分別進(jìn)入了不同的試驗(yàn)階段，比如意大利EryDel公司成功將地塞米松磷酸鈉裝載到紅細(xì)胞內(nèi)，可治療共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，此產(chǎn)品已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)。”高曉飛介紹道，不同于“改造成熟的紅細(xì)胞”，美國新型生物技術(shù)公司魯比烏斯治療公司(Rubius Therapeutics)則開發(fā)了一套通過誘導(dǎo)骨髓中造血干細(xì)胞體外分化，得到成熟紅細(xì)胞的技術(shù)。研發(fā)人員可利用該技術(shù)平臺(tái)，輔以基因編輯技術(shù)，使這些紅細(xì)胞能表達(dá)多種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)。該公司用紅細(xì)胞能替代缺失的酶，最終有望治療癌癥和罕見病。在我國，多家生物科技公司也已開展相關(guān)臨床研究。

急患者所需，適合治療罕見病和代謝病

為什么治療某些疾病需要紅細(xì)胞作為載藥系統(tǒng)?這聽起來非常復(fù)雜，其實(shí)是需求使然，因?yàn)檫@些疾病的治療藥物既不能口服也不能注射，或是這兩種方式效果不佳，科研人員因此將目光投向紅細(xì)胞治療領(lǐng)域，以求有所突破。

吳華香解釋道，當(dāng)前，很多罕見病的致病機(jī)理已被破解，治療手段上卻有諸多局限。比如用于治療酶缺乏類罕見病的酶類藥物，酶是活細(xì)胞產(chǎn)生的一類具有催化作用的有機(jī)物，大多數(shù)的酶是蛋白質(zhì)，少數(shù)的酶是RNA。蛋白質(zhì)易被消化，因此口服無效，注射異體蛋白又容易產(chǎn)生排異反應(yīng)。依托紅細(xì)胞量多、具備生物相容性等特性將酶類藥物載入患者體內(nèi)，很適合代謝類、罕見病等疾病的治療。

例如，屬于罕見病的苯丙酮尿癥，在中國大約有12萬—15萬患者。這種疾病是因?yàn)槿梭w肝臟中的苯丙氨酸羥化酶減少或功能缺陷，導(dǎo)致食物含有的苯丙氨酸無法轉(zhuǎn)化成酪氨酸，食物里的氨基酸、有害的代謝中間產(chǎn)物在血管內(nèi)積累，就會(huì)傷害到神經(jīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致智力下降甚至發(fā)育停止。這類患者極度依賴食療——從嬰兒時(shí)期開始，只能吃低苯丙氨酸或者不含苯丙氨酸的特殊食物。

再比如，血友病患者因體內(nèi)凝血因子出了問題，所以關(guān)節(jié)、肌肉、皮下，甚至內(nèi)臟經(jīng)常出血，如果沒有接受足量的藥物治療，會(huì)出現(xiàn)肌肉萎縮、運(yùn)動(dòng)功能障礙，甚至終生致殘。高曉飛說：“和苯丙酮尿癥一樣，理論上講，把凝血因子轉(zhuǎn)入紅細(xì)胞內(nèi)，對(duì)血友病患者的治療可以更加安全、持久、有效。”

“未來，隨著紅細(xì)胞治療技術(shù)的成熟完善，它對(duì)于某些罕見病和代謝性疾病的治療，將帶來革命性變化。”吳華香表示，紅細(xì)胞療法是傳統(tǒng)口服藥與注射藥物的有效替代療法，但就具體病癥的治療效果，還需開展更多的科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)加以完善。(記者 江 耘)

標(biāo)簽： 紅細(xì)胞療法 罕見病 代謝病