人類疾病研究史上有眾多未被征服的領(lǐng)域，其中，阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，下稱“AD”，俗稱“老年癡呆癥”)可謂最難攻克。它是一種通過不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞損失逐漸破壞腦組織和相關(guān)功能的疾病。

雖然一些治療方法可以減緩阿爾茨海默氏癥的癥狀一段時間，但目前還沒有一種可以治愈這種疾病。

在阿爾茨海默病患者中，大腦在經(jīng)歷癡呆癥狀之前很長一段時間就開始改變。這些癥狀包括思維和記憶困難。

2002年以來，制藥企業(yè)先后投入2000多億美元用于AD新藥研發(fā)，然而，在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個，藥品研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。

重重失敗下，醫(yī)藥巨頭仍然前赴后繼投入研發(fā)天坑中，背后是每年百億美元級的待開發(fā)市場。《世界阿爾茨海默病報告2015》顯示，全球每3秒鐘就有1例AD患者被確診，2050年，全球患有老年癡呆的人數(shù)將從目前的4600萬人增加至1.315億人。

藥物研發(fā)難上加難

2018年1月8日，輝瑞宣布關(guān)閉AD和帕金森新藥研發(fā)，并為此裁員近300人。20天后，武田制藥宣布AD藥物吡格列酮臨床Ⅲ期試驗失敗。

事實上，在這一疾病領(lǐng)域，新藥研發(fā)失敗已是常態(tài)。2012年，輝瑞和強生在2400人的試驗中失敗后，停止了對其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā);2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終;2016年，禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最后階段宣告失敗，業(yè)界信心備受打擊;2017年2月，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗……

AD是所有治療領(lǐng)域中研發(fā)成功率最低的。”禮來神經(jīng)科學(xué)治療領(lǐng)域醫(yī)學(xué)副總監(jiān)成燕博士告訴記者，“2002年至2012年期間，244個化合物進(jìn)入臨床研發(fā)階段，共在413個臨床試驗中被評估，僅1個藥品獲批上市。”

在這背后，全球已經(jīng)16年沒有AD新藥上市。目前，全球獲批上市的AD一線用藥僅有加蘭他敏、多奈哌齊、利斯的明和美金剛4種，其中，美金剛于2003年在美獲批上市，是AD治療迄今最新藥品。

當(dāng)然，人類對阿爾茨海默病其他途徑的治療探索也一直沒有止步。

2008年6月11日出版的《美國醫(yī)藥協(xié)會期刊》上的一項新研究顯示：僅僅通過調(diào)節(jié)光線的強度，就能緩解老年癡呆引起的一些行為紊亂癥狀。荷蘭阿姆斯特丹神經(jīng)科學(xué)學(xué)會的高級研究員俄斯·J·W·范索莫仁是這項研究的作者，他說：居住在老年公寓或養(yǎng)老院里的老年癡呆病人，應(yīng)該給予他們充足的光照，這會對他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，不僅能提高他們的認(rèn)知能力，還對他們的情緒和日?；顒幽芰Φ奶岣哂袔椭饔?。這種小小的改進(jìn)的效果甚至超過了服用鹽酸多奈哌齊(安理申)這種藥物。

研究選取了荷蘭的189名居民和12個老年療養(yǎng)中心，其中有87%的人患有老年癡呆，他們的平均年齡是86歲。參加試驗的老年人被隨機分組，有的每天接受長時間的明亮日照(樓盤)，有的只接受昏暗的光線，試驗時間長達(dá)三年半。

研究結(jié)果顯示：接受明亮光線照射的老年人與接受昏暗光線的老年人相比，認(rèn)知功能的衰退下降了5%，抑郁癥狀減少了19%，活動功能受限下降了53%。

阿爾茨海默病可治療？

2017年《自然》雜志曾經(jīng)發(fā)表一篇麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家蔡立慧的研究論文，證明采用簡單40赫茲閃光刺激視網(wǎng)膜，可以治療阿爾茨海默病。

2019年該團(tuán)隊在《細(xì)胞》發(fā)表論文，證明不僅用光，使用40赫茲的聲音刺激聽覺，而且聯(lián)合光聲能產(chǎn)生更好的效果，由于這些方法的非創(chuàng)傷性，使這種方法的應(yīng)用前景巨大，值得大家關(guān)注。

β淀粉樣蛋白（Aβ）在腦組織沉積，另一

阿爾茨海默病發(fā)生的病理機制目前并不十分清楚，但兩種蛋白質(zhì)和這種疾病的發(fā)展關(guān)系非常密切，一種是

通過這項新研究，研究人員想要找出更多導(dǎo)致這些益處的潛在機制。

為此，他們使用了兩種阿爾茨海默氏癥小鼠模型：Tau P301S和CK-p25。Tsai教授說，與早期光療法研究中使用的模型相比，兩種類型的老鼠都經(jīng)歷了更大的神經(jīng)細(xì)胞損失。

Tau p301小鼠產(chǎn)生一種突變的Tau蛋白，這種蛋白在細(xì)胞內(nèi)形成纏結(jié)，就像阿爾茨海默氏癥患者的腦細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的纏結(jié)一樣。CK-p25小鼠產(chǎn)生一種叫做p25的蛋白質(zhì)，會導(dǎo)致“嚴(yán)重的神經(jīng)退化”。

研究小組發(fā)現(xiàn)，在預(yù)期的神經(jīng)退行性病變開始之前開始的每日光療會對這兩種類型的小鼠產(chǎn)生顯著影響。

接受3周治療的Tau P301S小鼠未顯示出神經(jīng)元變性的跡象，而未治療小鼠的神經(jīng)元丟失率為15-20%。

在接受6周治療的CK-P25小鼠中，結(jié)果相同。

Tsai教授聲稱，她“研究p25蛋白已經(jīng)超過20年了”，這種蛋白對大腦是非常有害的。然而，她從未見過這樣的結(jié)果。“這非常令人震驚，”她補充道。

“我們發(fā)現(xiàn)p25轉(zhuǎn)基因表達(dá)水平在治療和未治療的小鼠中完全相同，但治療小鼠中沒有神經(jīng)退行性變，”她解釋說。

當(dāng)研究人員對老鼠的空間記憶進(jìn)行測試時，他們也發(fā)現(xiàn)了令人驚訝的結(jié)果:光療法改善了年老老鼠的表現(xiàn)，而這些老鼠的基因并沒有使它們患上阿爾茨海默氏癥，但對年輕的類似老鼠卻沒有效果。

40赫茲刺激頻率對阿爾茨海默病最有效

一種類型被稱為γ節(jié)律（30-90赫茲），一般是大腦在清醒狀態(tài)關(guān)注某個物體的表現(xiàn)。過去有研究發(fā)現(xiàn)，許多疾病都出現(xiàn)γ節(jié)律異常，阿爾茨海默病也出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

麻省理工學(xué)院在研究這些疾病模型過程中，對腦電圖的改變進(jìn)行了系統(tǒng)觀察，腦電圖是腦內(nèi)神經(jīng)元之間電活動的整體表現(xiàn)，根據(jù)頻率可分成多種類型，其中

這里就出現(xiàn)一個科學(xué)問題，這種γ節(jié)律異常是不是造成阿爾茨海默病的原因，認(rèn)真研究發(fā)現(xiàn)，在疾病典型癥狀出現(xiàn)前，這種異常節(jié)律就會出現(xiàn)，提示這是一種早期表現(xiàn)，可能是產(chǎn)生病變的基礎(chǔ)而不是后果。既然如此，上點技術(shù)人工誘導(dǎo)出這種節(jié)律能不能糾正疾病的發(fā)展，科學(xué)家利用光遺傳學(xué)技術(shù)，對多個神經(jīng)元進(jìn)行接近γ節(jié)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)40赫茲刺激頻率可以重建這種節(jié)律。

對海馬組織用這種刺激1

光遺傳學(xué)作為研究技術(shù)，是一流的方法。但用于人類疾病治療并不現(xiàn)實?？茖W(xué)家根據(jù)光刺激頻率這個聯(lián)想到這樣一種方法，能不能用光刺激視網(wǎng)膜來實現(xiàn)同樣的目的，這就不需要基因工程和打開顱骨了。于是就測試用閃光刺激視網(wǎng)膜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能讓小鼠的視皮層產(chǎn)生同樣的預(yù)防效果。如果不是刺激視網(wǎng)膜，而是直接用光線閃爍照射會不會也能產(chǎn)生效果。

將動物進(jìn)行1小時的40赫茲光閃爍視覺刺激，和無光刺激和非40赫茲光刺激動物相比，這種刺激能讓患病小鼠大腦視皮層的Aβ蛋白下降50%。目的實現(xiàn)了，光照治療阿爾茨海默病有效。

這個團(tuán)隊已經(jīng)成立了Cognito Therapeutics公司開發(fā)這種技術(shù)，也向FDA申請開展人體研究，希望能早日實現(xiàn)目標(biāo)。

你一定發(fā)現(xiàn)，光照刺激產(chǎn)生的效應(yīng)在視覺皮層，但是阿爾茨海默病是整個大腦都可發(fā)生病變，如何解決其他部位的問題。沿著這樣的思路，這個團(tuán)隊最近在《細(xì)胞》發(fā)表的研究論文則重點研究了利用聽覺刺激的效果。感覺刺激主要引起中樞特定皮層的效應(yīng)，如果能把聲光刺激聯(lián)合起來是否可以產(chǎn)生加強效果。理論如此，研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)確實如此。據(jù)說

按照這個邏輯，只進(jìn)行聲光刺激也不能解決整個大腦的病變。還應(yīng)該有更多類型的刺激才可能更有效。例如采用特定頻率搖擺來刺激前庭器官，這樣是否能引起方位中樞的治療效果。不久前曾經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，搖擺床能促進(jìn)睡眠，這應(yīng)該是類似的邏輯。也可以采用嗅覺甚至溫度和痛覺刺激，甚至肌肉的節(jié)律運動，都有可能產(chǎn)生幫助大腦清掃垃圾蛋白的效果。從技術(shù)層面，40赫茲的光線人的眼睛是很難察覺的，我們可以對家庭內(nèi)光源甚至電腦屏幕進(jìn)行相應(yīng)改造，把電腦屏幕變成治療阿爾茨海默病的工具，我們就可以一邊上網(wǎng)沖浪同時治療疾病了。也可以設(shè)計出更多具有類似功能如眼鏡等產(chǎn)品。聽覺刺激也可以通過背景音樂等方式實現(xiàn)，要知道40赫茲是非常低的頻率，已經(jīng)接近人耳最小分辨頻率20赫茲。

2017年《自然》和2019年《細(xì)胞》的論文，在機制方面的研究并沒有非常高深，不過就是從動物學(xué)習(xí)記憶行為，到腦內(nèi)基本的病理改變，包括小膠質(zhì)細(xì)胞激活等系列改變，都屬于利用成熟的證據(jù)來驗證和說明這種聲光刺激產(chǎn)生治療效果在分子和細(xì)胞層面也同樣符合而已。甚至對外界聲光刺激引起腦內(nèi)節(jié)律的本質(zhì)都沒有準(zhǔn)確回答，對這種誘導(dǎo)節(jié)律如何產(chǎn)生了治療效果的分子機制并沒有給出具體的答案。全部的研究亮點就是這種非損傷刺激的潛在治療應(yīng)用價值，這對于目前仍然沒有藥物可用的阿爾茨海默病臨床治療提供了一個可能，這非常有新聞性和應(yīng)用前景，是非常值得發(fā)表的文章。但這樣的有突發(fā)奇想的思路，在研究設(shè)計上非常簡單直接，非常值得學(xué)習(xí)。

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