人類疾病研究史上有眾多未被征服的領(lǐng)域，其中，阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，下稱“AD”，俗稱“老年癡呆癥”)可謂最難攻克。它是一種通過不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞損失逐漸破壞腦組織和相關(guān)功能的疾病。

雖然一些治療方法可以減緩阿爾茨海默氏癥的癥狀一段時(shí)間，但目前還沒有一種可以治愈這種疾病。

在阿爾茨海默病患者中，大腦在經(jīng)歷癡呆癥狀之前很長(zhǎng)一段時(shí)間就開始改變。這些癥狀包括思維和記憶困難。

2002年以來(lái)，制藥企業(yè)先后投入2000多億美元用于AD新藥研發(fā)，然而，在200多項(xiàng)臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個(gè)，藥品研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。

重重失敗下，醫(yī)藥巨頭仍然前赴后繼投入研發(fā)天坑中，背后是每年百億美元級(jí)的待開發(fā)市場(chǎng)。《世界阿爾茨海默病報(bào)告2015》顯示，全球每3秒鐘就有1例AD患者被確診，2050年，全球患有老年癡呆的人數(shù)將從目前的4600萬(wàn)人增加至1.315億人。

藥物研發(fā)難上加難

2018年1月8日，輝瑞宣布關(guān)閉AD和帕金森新藥研發(fā)，并為此裁員近300人。20天后，武田制藥宣布AD藥物吡格列酮臨床Ⅲ期試驗(yàn)失敗。

事實(shí)上，在這一疾病領(lǐng)域，新藥研發(fā)失敗已是常態(tài)。2012年，輝瑞和強(qiáng)生在2400人的試驗(yàn)中失敗后，停止了對(duì)其AD抗體藥物bapinezumab的研發(fā);2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終;2016年，禮來(lái)公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)最后階段宣告失敗，業(yè)界信心備受打擊;2017年2月，默克宣布停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗(yàn)……

AD是所有治療領(lǐng)域中研發(fā)成功率最低的。”禮來(lái)神經(jīng)科學(xué)治療領(lǐng)域醫(yī)學(xué)副總監(jiān)成燕博士告訴記者，“2002年至2012年期間，244個(gè)化合物進(jìn)入臨床研發(fā)階段，共在413個(gè)臨床試驗(yàn)中被評(píng)估，僅1個(gè)藥品獲批上市。”

在這背后，全球已經(jīng)16年沒有AD新藥上市。目前，全球獲批上市的AD一線用藥僅有加蘭他敏、多奈哌齊、利斯的明和美金剛4種，其中，美金剛于2003年在美獲批上市，是AD治療迄今最新藥品。

當(dāng)然，人類對(duì)阿爾茨海默病其他途徑的治療探索也一直沒有止步。

2008年6月11日出版的《美國(guó)醫(yī)藥協(xié)會(huì)期刊》上的一項(xiàng)新研究顯示：僅僅通過調(diào)節(jié)光線的強(qiáng)度，就能緩解老年癡呆引起的一些行為紊亂癥狀。荷蘭阿姆斯特丹神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)的高級(jí)研究員俄斯·J·W·范索莫仁是這項(xiàng)研究的作者，他說：居住在老年公寓或養(yǎng)老院里的老年癡呆病人，應(yīng)該給予他們充足的光照，這會(huì)對(duì)他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，不僅能提高他們的認(rèn)知能力，還對(duì)他們的情緒和日?；顒?dòng)能力的提高有幫助作用。這種小小的改進(jìn)的效果甚至超過了服用鹽酸多奈哌齊(安理申)這種藥物。

研究選取了荷蘭的189名居民和12個(gè)老年療養(yǎng)中心，其中有87%的人患有老年癡呆，他們的平均年齡是86歲。參加試驗(yàn)的老年人被隨機(jī)分組，有的每天接受長(zhǎng)時(shí)間的明亮日照(樓盤)，有的只接受昏暗的光線，試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)三年半。

研究結(jié)果顯示：接受明亮光線照射的老年人與接受昏暗光線的老年人相比，認(rèn)知功能的衰退下降了5%，抑郁癥狀減少了19%，活動(dòng)功能受限下降了53%。

阿爾茨海默病可治療？

2017年《自然》雜志曾經(jīng)發(fā)表一篇麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家蔡立慧的研究論文，證明采用簡(jiǎn)單40赫茲閃光刺激視網(wǎng)膜，可以治療阿爾茨海默病。

2019年該團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》發(fā)表論文，證明不僅用光，使用40赫茲的聲音刺激聽覺，而且聯(lián)合光聲能產(chǎn)生更好的效果，由于這些方法的非創(chuàng)傷性，使這種方法的應(yīng)用前景巨大，值得大家關(guān)注。

β淀粉樣蛋白（Aβ）在腦組織沉積，另一

阿爾茨海默病發(fā)生的病理機(jī)制目前并不十分清楚，但兩種蛋白質(zhì)和這種疾病的發(fā)展關(guān)系非常密切，一種是

通過這項(xiàng)新研究，研究人員想要找出更多導(dǎo)致這些益處的潛在機(jī)制。

為此，他們使用了兩種阿爾茨海默氏癥小鼠模型：Tau P301S和CK-p25。Tsai教授說，與早期光療法研究中使用的模型相比，兩種類型的老鼠都經(jīng)歷了更大的神經(jīng)細(xì)胞損失。

Tau p301小鼠產(chǎn)生一種突變的Tau蛋白，這種蛋白在細(xì)胞內(nèi)形成纏結(jié)，就像阿爾茨海默氏癥患者的腦細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的纏結(jié)一樣。CK-p25小鼠產(chǎn)生一種叫做p25的蛋白質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致“嚴(yán)重的神經(jīng)退化”。

研究小組發(fā)現(xiàn)，在預(yù)期的神經(jīng)退行性病變開始之前開始的每日光療會(huì)對(duì)這兩種類型的小鼠產(chǎn)生顯著影響。

接受3周治療的Tau P301S小鼠未顯示出神經(jīng)元變性的跡象，而未治療小鼠的神經(jīng)元丟失率為15-20%。

在接受6周治療的CK-P25小鼠中，結(jié)果相同。

Tsai教授聲稱，她“研究p25蛋白已經(jīng)超過20年了”，這種蛋白對(duì)大腦是非常有害的。然而，她從未見過這樣的結(jié)果。“這非常令人震驚，”她補(bǔ)充道。

“我們發(fā)現(xiàn)p25轉(zhuǎn)基因表達(dá)水平在治療和未治療的小鼠中完全相同，但治療小鼠中沒有神經(jīng)退行性變，”她解釋說。

當(dāng)研究人員對(duì)老鼠的空間記憶進(jìn)行測(cè)試時(shí)，他們也發(fā)現(xiàn)了令人驚訝的結(jié)果:光療法改善了年老老鼠的表現(xiàn)，而這些老鼠的基因并沒有使它們患上阿爾茨海默氏癥，但對(duì)年輕的類似老鼠卻沒有效果。

40赫茲刺激頻率對(duì)阿爾茨海默病最有效

一種類型被稱為γ節(jié)律（30-90赫茲），一般是大腦在清醒狀態(tài)關(guān)注某個(gè)物體的表現(xiàn)。過去有研究發(fā)現(xiàn)，許多疾病都出現(xiàn)γ節(jié)律異常，阿爾茨海默病也出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

麻省理工學(xué)院在研究這些疾病模型過程中，對(duì)腦電圖的改變進(jìn)行了系統(tǒng)觀察，腦電圖是腦內(nèi)神經(jīng)元之間電活動(dòng)的整體表現(xiàn)，根據(jù)頻率可分成多種類型，其中

這里就出現(xiàn)一個(gè)科學(xué)問題，這種γ節(jié)律異常是不是造成阿爾茨海默病的原因，認(rèn)真研究發(fā)現(xiàn)，在疾病典型癥狀出現(xiàn)前，這種異常節(jié)律就會(huì)出現(xiàn)，提示這是一種早期表現(xiàn)，可能是產(chǎn)生病變的基礎(chǔ)而不是后果。既然如此，上點(diǎn)技術(shù)人工誘導(dǎo)出這種節(jié)律能不能糾正疾病的發(fā)展，科學(xué)家利用光遺傳學(xué)技術(shù)，對(duì)多個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行接近γ節(jié)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)40赫茲刺激頻率可以重建這種節(jié)律。

對(duì)海馬組織用這種刺激1

光遺傳學(xué)作為研究技術(shù)，是一流的方法。但用于人類疾病治療并不現(xiàn)實(shí)?？茖W(xué)家根據(jù)光刺激頻率這個(gè)聯(lián)想到這樣一種方法，能不能用光刺激視網(wǎng)膜來(lái)實(shí)現(xiàn)同樣的目的，這就不需要基因工程和打開顱骨了。于是就測(cè)試用閃光刺激視網(wǎng)膜，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能讓小鼠的視皮層產(chǎn)生同樣的預(yù)防效果。如果不是刺激視網(wǎng)膜，而是直接用光線閃爍照射會(huì)不會(huì)也能產(chǎn)生效果。

將動(dòng)物進(jìn)行1小時(shí)的40赫茲光閃爍視覺刺激，和無(wú)光刺激和非40赫茲光刺激動(dòng)物相比，這種刺激能讓患病小鼠大腦視皮層的Aβ蛋白下降50%。目的實(shí)現(xiàn)了，光照治療阿爾茨海默病有效。

這個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成立了Cognito Therapeutics公司開發(fā)這種技術(shù)，也向FDA申請(qǐng)開展人體研究，希望能早日實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。

你一定發(fā)現(xiàn)，光照刺激產(chǎn)生的效應(yīng)在視覺皮層，但是阿爾茨海默病是整個(gè)大腦都可發(fā)生病變，如何解決其他部位的問題。沿著這樣的思路，這個(gè)團(tuán)隊(duì)最近在《細(xì)胞》發(fā)表的研究論文則重點(diǎn)研究了利用聽覺刺激的效果。感覺刺激主要引起中樞特定皮層的效應(yīng)，如果能把聲光刺激聯(lián)合起來(lái)是否可以產(chǎn)生加強(qiáng)效果。理論如此，研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)確實(shí)如此。據(jù)說

按照這個(gè)邏輯，只進(jìn)行聲光刺激也不能解決整個(gè)大腦的病變。還應(yīng)該有更多類型的刺激才可能更有效。例如采用特定頻率搖擺來(lái)刺激前庭器官，這樣是否能引起方位中樞的治療效果。不久前曾經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，搖擺床能促進(jìn)睡眠，這應(yīng)該是類似的邏輯。也可以采用嗅覺甚至溫度和痛覺刺激，甚至肌肉的節(jié)律運(yùn)動(dòng)，都有可能產(chǎn)生幫助大腦清掃垃圾蛋白的效果。從技術(shù)層面，40赫茲的光線人的眼睛是很難察覺的，我們可以對(duì)家庭內(nèi)光源甚至電腦屏幕進(jìn)行相應(yīng)改造，把電腦屏幕變成治療阿爾茨海默病的工具，我們就可以一邊上網(wǎng)沖浪同時(shí)治療疾病了。也可以設(shè)計(jì)出更多具有類似功能如眼鏡等產(chǎn)品。聽覺刺激也可以通過背景音樂等方式實(shí)現(xiàn)，要知道40赫茲是非常低的頻率，已經(jīng)接近人耳最小分辨頻率20赫茲。

2017年《自然》和2019年《細(xì)胞》的論文，在機(jī)制方面的研究并沒有非常高深，不過就是從動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶行為，到腦內(nèi)基本的病理改變，包括小膠質(zhì)細(xì)胞激活等系列改變，都屬于利用成熟的證據(jù)來(lái)驗(yàn)證和說明這種聲光刺激產(chǎn)生治療效果在分子和細(xì)胞層面也同樣符合而已。甚至對(duì)外界聲光刺激引起腦內(nèi)節(jié)律的本質(zhì)都沒有準(zhǔn)確回答，對(duì)這種誘導(dǎo)節(jié)律如何產(chǎn)生了治療效果的分子機(jī)制并沒有給出具體的答案。全部的研究亮點(diǎn)就是這種非損傷刺激的潛在治療應(yīng)用價(jià)值，這對(duì)于目前仍然沒有藥物可用的阿爾茨海默病臨床治療提供了一個(gè)可能，這非常有新聞性和應(yīng)用前景，是非常值得發(fā)表的文章。但這樣的有突發(fā)奇想的思路，在研究設(shè)計(jì)上非常簡(jiǎn)單直接，非常值得學(xué)習(xí)。

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