美敏偽麻溶液注銷 兒童藥說(shuō)明書三年修改過(guò)百

兒童不是縮小版的成人，近年來(lái)禁用、修訂大量?jī)和盟?，主要出于安全性考量，但兒童用藥的劑型仍然十分缺乏?/p>

近日，多位媽媽反映南方某城市部分醫(yī)院依然在使用企業(yè)主動(dòng)申請(qǐng)注銷的兒童藥艾暢(美敏偽麻溶液)。據(jù)廣東省婦幼保健院主管藥師鄧貴華介紹，艾暢并不是沒有療效，也不是“毒藥”，主要與它的副作用有關(guān)。

藥企會(huì)因各種因素注銷藥品批文、修改說(shuō)明書等。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者不完全統(tǒng)計(jì)，從2016年1月1日至2018年11月2日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布修訂藥品說(shuō)明書公告涉及385種藥品，其中說(shuō)明書修改涉及兒童項(xiàng)的有111種藥品，占比28.8%;中成藥61種，占比55.5%;化藥41種，占比36.9%;生物制藥9種，占比7.6%。

111種藥品的兒童項(xiàng)修改中，顯示安全性不明確的有24種，占比21.6%，明確規(guī)定某年齡段兒童禁止使用的有67種，占比60.4%，顯示需要慎用或者謹(jǐn)遵醫(yī)囑的有12種，占比10.8%，其他8種為添加或修改其他內(nèi)容，占比7.2%。但遺憾的是，近三年的說(shuō)明書修改中僅有一例公布了兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

部分兒童藥安全性不明確

最近有媽媽反映，南方某城市還有醫(yī)院在開美敏偽麻溶液，藥品上顯示的生產(chǎn)日期為2018年4月8日。 而在今年6月1日，國(guó)家藥監(jiān)局下發(fā)《關(guān)于注銷多潘立酮混懸液等5個(gè)藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件的公告》，在企業(yè)主動(dòng)申請(qǐng)注銷的藥品批文中就包括了小兒美敏偽麻溶液，即艾暢。

艾暢適用于幼兒由于感冒等引起的鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀，其主要成分是偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬。偽麻黃堿可以緩解鼻塞，但副作用有頭暈嗜睡、緊張失眠、幻覺、腹痛發(fā)熱等;氫溴酸右美沙芬是中樞性鎮(zhèn)咳藥，作用強(qiáng)，但副作用有頭暈嗜睡、胃腸道紊亂等。

根據(jù)Grugs.com信息，艾暢僅在中國(guó)生產(chǎn)，在美國(guó)等國(guó)家該藥早已被禁用于4歲以下兒童，但是在注銷前，艾暢在中國(guó)仍廣泛用于4歲以下兒童甚至嬰幼兒，其說(shuō)明書也顯示0至3個(gè)月的嬰幼兒可一次服用0.3毫升。

據(jù)了解，若患者買到的艾暢生產(chǎn)批號(hào)為6月1日之前，則屬于合法產(chǎn)品，醫(yī)院售賣不違規(guī)，若屬于6月1日之后，醫(yī)院以藥品名義銷售可視為銷售假藥。

對(duì)于艾暢這類復(fù)方感冒藥被注銷批準(zhǔn)文件，杭州市兒童醫(yī)院內(nèi)三病區(qū)主任湯衛(wèi)紅主任醫(yī)師認(rèn)為，這不意味著藥品本身問題，而是考慮到安全性。廣東省婦幼保健院主管藥師鄧貴華也表示，艾暢并不是沒有療效，也不是“毒藥”，主要與它的副作用有關(guān)，偽麻黃堿可以緩解鼻塞，但是副作用有頭暈嗜睡、緊張失眠、幻覺、腹痛發(fā)熱等。

據(jù)了解，近三年內(nèi)，從安全方面考量，在多種常用藥品說(shuō)明書中，兒童用藥相關(guān)項(xiàng)均被要求修改。如雙黃連注射劑的禁忌項(xiàng)修改為4周歲及以下兒童禁用，柴胡注射液禁忌項(xiàng)修改為兒童禁用。還有部分藥品的兒童用藥項(xiàng)被多次修改。

2017年1月4日，原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布《總局關(guān)于修訂含可待因藥品說(shuō)明書的公告》，在禁忌癥項(xiàng)強(qiáng)調(diào)“12歲以下兒童禁用”，兒童用藥項(xiàng)添加“患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的12至18歲兒童和青少年不宜使用本品”，經(jīng)查詢，共有17種藥品含可待因;今年9月6日，國(guó)家藥監(jiān)局再次發(fā)布公告，對(duì)含可待因的感冒藥說(shuō)明書進(jìn)行修訂，禁忌癥和兒童用藥項(xiàng)均修為“18歲以下青少年兒童禁用”。

兒童作為特殊的用藥群體，有獨(dú)特的生理特點(diǎn)，不同時(shí)期兒童對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力都不同，不能單按體重、年齡或體表面積來(lái)?yè)Q算，兒科疾病的藥物治療比成人要復(fù)雜得多。兒童不是縮小版的成人。

《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)兒童藥物不良反應(yīng)是成人的2倍，新生兒達(dá)到4倍。2017年9月，全球兒童安全組織聯(lián)合多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)布的《兒童用藥安全現(xiàn)狀報(bào)告》顯示，與藥物相關(guān)的兒童中毒是全球面臨的公共衛(wèi)生問題，根據(jù)2016年數(shù)據(jù)，兒童中毒中，藥物中毒的占比仍保持在40%以上，平均每天就有一名兒童因與藥品相關(guān)的中毒而急診或住院，同時(shí)在兒童發(fā)生藥物中毒中，1至4歲為高發(fā)人群，5年間呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在每5名藥物中毒兒童中，有4名因誤服導(dǎo)致，感冒藥、精神藥和高血壓藥是兒童誤服的前三大類藥物。

而在我國(guó)許多藥品的說(shuō)明書中，大多僅有‘謹(jǐn)遵醫(yī)囑’等描述，缺少明確的兒童適應(yīng)癥和用法用量，也未明確標(biāo)注不良反應(yīng)警示等信息，臨床醫(yī)生只能憑借臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)用藥。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者統(tǒng)計(jì)，在近三年說(shuō)明書修改涉及兒童項(xiàng)的111種藥品中，有24種藥品依然顯示安全性不明確，占比21.6%，如萬(wàn)通筋骨片、海珠喘息定片、鹽酸胺碘酮注射劑、新復(fù)方大青葉片等藥品，均顯示“尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明兒童服用本品的安全性、有效性”。

與之形成鮮明對(duì)比的是嗎替麥考酚酯口服制劑和注射用嗎替麥考酚酯，其說(shuō)明書在不良反應(yīng)項(xiàng)增加了臨床試驗(yàn)的內(nèi)容：“在對(duì)100名3個(gè)月到18周歲之間的兒科患者進(jìn)行的臨床研究中，出現(xiàn)不良藥物反應(yīng)的類型和頻率和成人患者相似，但是對(duì)于腹瀉、白細(xì)胞減少癥等不良事件，兒科人群特別是在6周歲以下的兒童中更加常見。”

但遺憾的是，近三年的說(shuō)明書修改中僅有一例公布了兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。除此，部分國(guó)外藥品引入中國(guó)后便增加適應(yīng)癥，如素有“兒童神藥”之稱的匹多莫德，進(jìn)入中國(guó)后，注冊(cè)的說(shuō)明書不僅增加了多個(gè)適應(yīng)癥，適用人群更是擴(kuò)大至所有階段的兒童，至今年3月9日，說(shuō)明書禁忌項(xiàng)才添加內(nèi)容：“3歲以下兒童禁用”，3月20日原國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)文要求瑞士普利化學(xué)工業(yè)公司盡快啟動(dòng)臨床有效性試驗(yàn)。

同時(shí)，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者還發(fā)現(xiàn)，在近三年修改的兒童說(shuō)明書中，有61種為中成藥，占比55.5%。而南京市中草醫(yī)醫(yī)院曾在《兒科應(yīng)用中成藥存在的不良反應(yīng)分析》(下稱“《不良反應(yīng)分析》”)中表示，醫(yī)院1年內(nèi)有33例患兒產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)，共涉及12種藥物，中成藥占8種，包括復(fù)方丹參片、清開靈口服液和雙黃連粉針等。

河南省唐河縣人民醫(yī)院兒科醫(yī)生秦永平對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，很多兒童藥都有副作用，我們只能盡量挑副作用小的藥給孩子用。“就像中成藥進(jìn)行靜脈注射或者肌肉注射時(shí)，孩子出現(xiàn)不良反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)都會(huì)比較多，甚至之前有醫(yī)院出現(xiàn)注射后孩子猝死的情況，所以我們會(huì)盡量避免給孩子注射中成藥，多選用口服，畢竟口服中藥是經(jīng)過(guò)了中國(guó)幾千年驗(yàn)證，除非是遇到患兒特別多，藥品調(diào)劑不開又很緊急的情況，我們才會(huì)使用中成藥注射。”

嵩縣人民醫(yī)院兒科醫(yī)生姚玉霞也表示，只會(huì)給兒童開口服中成藥，注射劑基本不用?！恫涣挤磻?yīng)分析》顯示：“兒科應(yīng)用中，中成藥的不良反應(yīng)比較常見，多為注射劑引起，臨床主要表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)，發(fā)生中成藥不良反應(yīng)的原因主要是中成藥所含的成分過(guò)于復(fù)雜，難以分離和提純，很難完全弄清其中的有效和有害成分。”

兒童藥劑型缺乏

原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委有關(guān)部門負(fù)責(zé)人曾在解讀《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》時(shí)表示，兒童在用藥上絕不能簡(jiǎn)單視為微縮版的成人，一些兒童家長(zhǎng)缺乏科學(xué)用藥常識(shí)，對(duì)于沒有兒童適宜劑型、規(guī)格的藥品，往往簡(jiǎn)單根據(jù)個(gè)人用藥經(jīng)歷自行決定減少藥量或改變給藥方式，這樣不但難以準(zhǔn)確控制服藥劑量，影響藥物療效，也會(huì)帶來(lái)用藥風(fēng)險(xiǎn)。

但一些藥品由于缺少兒童適宜規(guī)格，每次只能將成人劑量、規(guī)格的包裝進(jìn)行重新拆分，處方中經(jīng)常出現(xiàn)“半片、1/4片”的用量描述，常常以“靠手掰、用刀切”來(lái)掌握兒童用藥的適宜用量，給家長(zhǎng)和醫(yī)生帶來(lái)很多不便，患兒服用依從性也因此降低。

秦永平對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示：“平時(shí)遇到兒童藥劑型和規(guī)格的問題太多了，有些藥按照體重算每次服用1/4片，甚至1/10片的情況都有，對(duì)于兒童藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，可能因?yàn)樯暾?qǐng)新規(guī)格的審批程序太復(fù)雜，其實(shí)也和價(jià)格有關(guān)，有些兒童藥一片只要幾分錢，但是制成顆粒后可能就要接近20元，價(jià)格過(guò)高導(dǎo)致患者都不愿意用。”

姚玉霞在給兒童開藥時(shí)也幾乎每天都會(huì)遇到規(guī)格問題，她對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示：“有些藥服用時(shí)需要用手掰成兩份或三份，但是有時(shí)家長(zhǎng)掰的方式不對(duì)或者力氣過(guò)大，會(huì)導(dǎo)致每份的量不均勻，可能影響藥效，希望能有更多規(guī)格的藥適合兒童直接服用。”

其實(shí)，缺少兒童藥適宜規(guī)格也和兒童藥短缺有密不可分，目前兒童用藥市場(chǎng)規(guī)模僅占醫(yī)藥行業(yè)的5%，而兒童占全國(guó)人數(shù)約16.6%，兒童用藥市場(chǎng)遠(yuǎn)未飽和。

同時(shí)需要注意的是，全國(guó)工商聯(lián)藥業(yè)商會(huì)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)現(xiàn)有約6000多家制藥企業(yè)，僅10多家制藥企業(yè)主營(yíng)生產(chǎn)兒童用藥，產(chǎn)品中涵蓋兒童藥品的制藥企業(yè)也只有30多家。除此，我國(guó)專門為兒童生產(chǎn)的藥品不足5%，90%的藥品沒有“兒童版”。

國(guó)家衛(wèi)生健康委藥政司副司長(zhǎng)張鋒曾表示，兒童用藥市場(chǎng)潛力巨大，但國(guó)內(nèi)專門生產(chǎn)兒童藥的企業(yè)卻寥寥無(wú)幾。“兒童用藥生產(chǎn)主要表現(xiàn)為小批量、多次，工藝相對(duì)復(fù)雜、生產(chǎn)成本偏高、臨床試驗(yàn)難度大、新藥研發(fā)周期長(zhǎng)等特點(diǎn)，且兒童藥品銷售存在季節(jié)性強(qiáng)、利潤(rùn)低等缺點(diǎn)，這些都可能削弱藥企生產(chǎn)兒童用藥的積極性。”

而且我國(guó)的兒童藥呈現(xiàn)出同質(zhì)化嚴(yán)重的現(xiàn)象，從目前主要兒童藥上市公司的產(chǎn)品布局來(lái)看，主要集中在抗感染、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)方面。如濟(jì)川藥業(yè)的主要產(chǎn)品蒲地藍(lán)消炎口服液和小兒豉翹清熱顆粒，分別用于抗感染和感冒退燒;康芝藥業(yè)的30余種藥品中，有20種都屬于抗感染、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng);葵花藥業(yè)的兒童藥也均在此三個(gè)治療領(lǐng)域。

川財(cái)證券也表示：“目前國(guó)內(nèi)兒童藥品廠商的研發(fā)方向，短期應(yīng)聚焦在新劑型和規(guī)格的開發(fā)，提高兒童用藥的安全性和依從性，長(zhǎng)期來(lái)看則需要順應(yīng)疾病譜的變化，增加兒童心血管、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的研發(fā)投入。”但是目前主要兒童藥上市公司的研發(fā)情況并不樂觀，葵花藥業(yè)、華潤(rùn)雙鶴、濟(jì)川藥業(yè)、康芝藥業(yè)以及漢森制藥的研發(fā)支出占營(yíng)業(yè)收入的比重均在4%以下。

近年來(lái)，兒童藥短缺問題似乎在政策方面得到了不斷的改善。早在2014年，原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委等六部門就聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，建立申報(bào)審評(píng)專門通道和鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新等機(jī)制;為了進(jìn)一步加速兒童用藥審批程序，2016年原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委印發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童用藥配備使用工作的通知》，對(duì)婦兒科用藥的發(fā)展予以明確的扶持，給兒童專用藥市場(chǎng)開通一條綠色通道，企業(yè)可隨時(shí)遞交兒童用藥的產(chǎn)品申請(qǐng)，不再需要等待集中招標(biāo)的周期。

近日CDE也發(fā)布了新一批擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公示，據(jù)了解，從2015年12月以來(lái)，CDE共發(fā)布了33批優(yōu)先審評(píng)的公示名單，其中共有63個(gè)產(chǎn)品為兒童用藥，最終成功被納入的兒童藥有57個(gè)，截至2018年10月22日，被納入的兒童藥中有36個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)完成了審評(píng)，其中18個(gè)產(chǎn)品成功獲批，其中16個(gè)為新藥，2個(gè)為仿制藥。

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 朱萍，武瑛港 北京報(bào)道

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